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人類大腦皮層在功能和結構上表現出顯著的空間異質性，其形成過程受到遺傳因素和神經連接模式的共同調控。遺傳因素通過調控神經發育過程中信號分子和轉錄因子的梯度，發揮關鍵作用，推動皮層區域的分化。與此同時，皮層不同區域之間的連接模式反映了腦區在功能和結構上的差異，成為識別腦區邊界的重要依據。腦連接模式不僅能夠應用于腦網絡組圖譜的繪制，也為理解皮層區域化提供了關鍵線索。然而，目前對于基因表達梯度，如何影響皮層下白質纖維的連接布線，及其與腦區空間分布之間的內在關系，尚缺乏系統性的理解。

近日，中國科學院自動化所腦網絡組研究團隊揭示了人類大腦皮層連接拓撲結構與遺傳特性的內在關系。該研究提出一種假設：考慮到基因和連接在數目上的巨大差異，遺傳編碼與區域間連通性之間并非簡單的一一對應關系，而是通過某種更高效的組織原則，使基因在大腦皮層上呈現特定的嵌入模式，從而指導白質纖維束在空間中的布線。通過對人類連接組學數據和遺傳學數據的綜合分析，研究團隊發現了三種主導的腦連接拓撲軸——背腹軸、前后軸和內外軸。這三個軸不僅反映了皮層內連接的變化規律，還與胚胎期發育中的形態發生梯度和遺傳梯度密切相關。該研究以“Topographic Axes of Wiring Space Converge to Genetic Topography in Shaping Human Cortical Layout”為標題，在神經科學專業期刊《神經科學雜志》（Journal of Neuroscience）上作為Featured Article正式發表，并在 “This week in The Journal” 專欄中進行了專題報道。

研究框架圖

基因表達引導腦連接精準布線

人腦在胚胎發育時就已經開始按照某種“設計圖”進行建造，而這張設計圖的“藍圖”正是基因。研究團隊利用彌散磁共振成像技術，構建出腦區間的連接圖，并發現腦內的連接并非隨機分布，而是按照三種主要的拓撲軸分布：背腹軸（從上到下）、前后軸（從前到后）和內外軸（從內到外）。這三種軸像是腦內連接布線的“主干道”，將不同功能的腦區配置于大腦皮層。基于這三種拓撲軸，可以將大腦皮層進行具有生物意義的腦區劃分，若引入更多維度的連接拓撲軸，還能識別出大腦皮層的精細腦區，為團隊早期提出的“基于腦連接信息進行腦區劃分并繪制腦圖譜”研究框架提供了進一步的證據。

全局連接拓撲在大腦皮層上的分布

研究團隊進一步探討了基因與腦連接之間的關系，發現復雜腦連接空間布局在很大程度上受到基因的影響。通過對人腦基因表達數據的深入分析，發現某些關鍵基因在特定腦區有更高的表達，這種空間差異性與腦連接的空間拓撲分布密切相關。例如，負責神經元生成的基因在發育早期會形成梯度式分布，指導神經元分化與遷移，這種基因梯度不僅決定了腦區功能，還為神經纖維連接提供了方向。

在眾多基因中，研究團隊重點關注了如 FGF8、PAX6 和 WNT3 等關鍵形態發生原相關基因。這些基因在胚胎期表達活躍，通過調控信號傳導通路，影響腦區分化和神經元連接模式。更有趣的是，這些基因在成年后仍繼續影響腦的結構和功能，并在連接多個腦區的過程中發揮了“幕后推手”的作用。這一研究為我們深入理解復雜的人類大腦背后的組織規則提供了全新的視角，有助于我們進一步探索大腦的奧秘。

連接與基因的交匯，塑造大腦皮層的布局

這項研究的核心結果之一，就是定義了全腦尺度的腦連接模式，即“全局連接拓撲（Global Connectopy）”，并發現其與基因表達之間存在顯著的吻合。這種吻合表明，盡管基因數量與神經連接數量相差懸殊，但基因可以通過某種簡單的規則影響復雜的連接布局。由此推測，這些規則可能是一種“梯度驅動”的模式，即基因通過空間梯度的方式引導了腦連接精準布線。換句話說，大腦的組織方式遵循了一套由基因定義的“隱形規則”。

基于這一發現，大腦解剖連接的低維拓撲表示能夠統一解讀遺傳信息和連接組織模式，為理解大腦的組織規律提供了新的視角。這一成果不僅有助于深入理解大腦的功能分區以及遺傳對大腦組織規律和功能的影響，還為理解大腦皮層的區域分化、功能整合以及神經環路的形成提供了新的理論框架。此外，通過識別與腦連接模式相關的關鍵基因及其功能，本研究為探索神經發育障礙和腦疾病的遺傳機制提供了新的線索。

連接與遺傳的低維空間匯聚

該研究論文發表后，被《神經科學雜志》選為當期的“本周期刊亮點”（This Week in the Journal）的特色文章，并進行了專題報道。報道指出，這項工作揭示了大腦皮層連接異質性的遺傳基礎，為神經科學領域的研究提供了重要信息。此外，在文章評審過程中，兩位審稿人也高度評價了研究團隊的這一發現。其中一位審稿人指出：“他們的開創性發現揭示了一個由基因調控的空間，該空間編碼了區域間連接的復雜變異，為皮層連接的復雜性以及腦區化過程提供了深刻的新見解（Their groundbreaking findings reveal a genetically orchestrated space that encodes the intricate variation in interareal connectivity, providing profound new insights into the complexities of cortical connections and the process of arealization）”。另一位審稿人也評價道：“這是一項及時的研究工作，對于探索潛在的遺傳梯度與宏觀解剖學連接之間的關系做出了重要貢獻（This is timely work and an important contribution to the field that explores the relationship between underlying genetic gradients and macroscale anatomical wiring）”。

雖然這項研究取得了重要的發現，但它也引出了更多未解之謎。例如，不同基因之間是如何協作來塑造大腦的？環境因素是否會影響基因對腦區連接的控制？未來將結合更高分辨率的腦成像技術和更精準的基因分析工具，繼續探索這些問題。可以確定的是，腦連接與基因的交互，塑造了人類大腦的形成。這項工作不僅讓我們看到了大腦復雜運作背后的優雅規則，也讓我們對人類的潛力有了新的思考。人腦，這個連接與基因交織而成的奇跡，還有多少秘密等待我們去揭開？或許，答案就隱藏在下一次科學研究中。

該論文的第一作者為中國科學院自動化所的博士生李德瑩，樊令仲研究員及初從穎副研究員為通訊作者。論文主要合作者包括：蔣田仔研究員、楊正宜副研究員、時維陽助理研究員，桂林電子科技大學程祿祺副教授，美國加利福尼亞大學圣迭戈分校 Chi-Hua Chen 教授，德國 Jülich 研究所 Simon B. Eickhoff 教授，之江實驗室張瑜研究員以及丹麥 Aarhus 大學 Camilla T. Erichsen 博士。該研究受到國家科技創新 2030—“腦科學與類腦研究”重大項目和國家自然科學基金等項目的資助。

全局連接拓撲空間GC space

來源：中國科學院自動化研究所