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    本文從為何隔離化技術是今后制藥機械發展的一種趨勢入手，簡介了隔離化技術在制藥機械實施過程關注點，并對隔離化技術在制藥機械應用作了探討，特別是隔離化技術在元無菌制劑上實施前應解決的問題。可以說，隔離化技術將是今后制藥機械發展的一種趨勢。就隔離化而言，使設備能依靠屏障類隔離系統在二個不同潔凈等級環境之間提供完全的隔離，如通過隔離密閉操作小孔技術，這將對環境控制和生產管理產生巨大影響，并使得無菌藥品的操作人員的減少成為可能。   

1 為何隔離化技術是今后制藥機械發展的一種趨勢

    制藥機械隔離化是利用特殊裝置、過渡設施等技術手段將人與藥品物料、生產環境等過程相隔離，并通過這些特殊裝置、過渡設施等手段來過渡操作。例如，手套式操作、隔離倉、機械手裝置、過渡管路輸送以及其它自動化裝置等。

    為何隔離化技術是今后制藥機械發展的一種趨勢？眾所周知，藥品生產所要控制的是塵埃之類的不溶性微粒和微生物二個部分。其中，不溶性微粒污染的控制是無菌生產中最難控制的一項指標，而不溶性微粒的來源在生產過程中有4個方面，即公用設施系統、操作系統、工藝物料系統以及設備或用具系統。為了確保不溶性微粒污染的控制指標就必須嚴格控制各個環節，其中操作系統涉及到人的因素^[1] 。文獻^[2] 認為：一般潔凈室在通常情況下，室內最大的污染源仍然是人。往往更關注人體的發菌量，室內空氣中的微生物主要附在微粒上和由人體鼻腔與口腔噴出的飛沫中。因此，人是發塵量和細菌散發量的主要因素，故應嚴格控制進入潔凈室人員的數量。在歐洲GMP新修訂的附錄內仍然認為“限制生產區域人員干攏的隔離技術的采用可以有效地減少無菌藥品生產的細菌污染風險^[3] 。”此外，在考慮潔凈區域污染的同時，還要考慮到：（1）潔凈室的新風量又需保證每人40m3/h，多幾個人進入的話，其空調系統設置就會變得大，動力將會浪費；（2）目前國內潔凈系統驗證還局限在靜態過程，與cGMP要求動態過程還有距離，動態過程的主要因素是人員的動態。由此可見，藥品生產潔凈區域的關鍵是人，這樣其過程極需制藥機械趨于隔離化或無人化方向發展。關于此點，文獻^[4] 認為：現在有一種趨勢是要在藥品生產中降低操作工的暴露限度(從10μg/m3到低于1μg/m3)，理想的流水線應該是一個封閉系統，擁有實地(在位)清潔或實地清洗功能，可以避免操作工在清潔和維護過程的直接暴露。此話的根本便是讓人與藥品生產環節的相對隔離。

    此外，制藥過程的隔離技術在確保生產過程的同時，也起著安全性功能。制藥機械隔離化的實施，可利用隔離化達到對人的保護。由于制藥過程如同化學工業一樣，其生產過程也涉及到有毒有害、藥敏性與其它危及健康人體等，隔離技術能將這些環境相對密封起來。

    因而，制藥機械隔離化技術有著潔凈性與安全性二大特點，其彌補了大規格藥品生產所帶來的諸多遺憾問題，這樣可以說隔離化技術是今后制藥機械發展的一種趨勢。  

2 隔離化技術在制藥機械實施過程關注點

    在制藥機械隔離化技術中常有以下方法：手套式操作、封密倉、快速交換傳遞口、充氣式密封、空氣鎖、裝袋進出、管路密封輸送、機械手等自動控制裝置。

    制藥機械隔離化設計永遠不要忘記隔離裝置只是一道建立在設備與人之間的物理屏障。若在設計的時候并沒有充分地考慮工藝流程的話，那么其可能變成阻礙設備運行的障礙。而制藥機械隔離化設計應該以便利操作與維護，且不需破壞設備工藝的整體性為目的。制藥機械隔離化設計宗旨便是設備能依靠屏障類隔離系統在二個不同潔凈等級環境之間提供隔離，或者系統能對人與實際生產環境提供相對隔離。然而，制藥機械隔離化設計需關注以下各點：

    （1）隔離方式應以相應工藝所展開，且不能破壞設備工藝的整體性。隔離裝置只是達到相對的封閉，并達到人與生產環境的分隔、不同潔凈區域間的分隔等；

    （2）分析主要技術參數：如批次處理要求、溫濕度要求、物料特性、其它產品工藝要求等；

    （3）單元操作的生產流程及物料的傳遞；

    （4）安全要求，要考慮產品是否易爆、環境要素（如隔離系統內的連接、物料傳遞方向）等；

    （5）生產質量要求，要考慮隔離裝置的可驗證性、滿足URS等；

    （6）裝置的維護性與可操作性；

    （7）隔離產生限制的應對，要考慮：產品如何進出隔離系統？廢物如何排出隔離系統？設備部件和工具如何進出隔離系統？一旦系統的完整性被破壞，隔離系統將如何應對？如何清潔與消毒系統？  

3 隔離化技術在制藥機械應用的探討

    這幾年隔離化技術在制藥機械應用可以說經過一定努力產生一系列的成果，但這一些應用大多在固體制劑設備中，如真空輸送、跨層式氣控中間轉移桶輸送等相對隔離化自動輸送與控制方式，筆者見過北京天利公司中間轉移料桶模塊化系統設計（IBC系統），這也是目前處理粉體相對隔離化的最佳方法，其把物料輸送與密閉概念融合在一體，并提出了“固體物料處理是第一位，密閉是第二位”的理念，無疑地把粉體類物料的特殊性放在首位，從而也印證了隔離化技術應以相應工藝所展開。然而，這種模式是建立在多層式新廠房設計基礎上，其系統也會受到物料、過程連接、建筑物等多種因素所制約。但是，這這幾年隔離化技術在無菌制劑上應用甚微，故本文將重點探討隔離化技術在無菌制劑上的應用。

    涉及到無菌制劑的有粉針（或凍干粉針）、大小容量注射劑、抗生素瓶水針等，從這些劑型在無菌生產區域設備來看，所需的操作人員繁多，主要從事于裝量抽查與調整、物料的運輸和設備的操作等。如，粉針生產中的分裝工段，所涉及到無菌粉的運輸與倒入料斗人員、膠塞的運輸與倒入震蕩斗人員、設備操作工（操作與裝量調整）以及裝量抽檢人員；又如，凍干粉針中的灌裝半加塞工段，也涉及到無菌液輸送的操作人員、膠塞的運輸與倒入震蕩斗人員、設備操作工（操作與裝量調整）、裝量抽檢人員、半加塞后西林瓶裝盤和搬運至凍干機的人員、凍干后把全壓塞西林瓶移至軋蓋工段人員等。可見，這些無菌區域操作人員之多，其動作引起發塵會帶來不溶性微粒污染的加劇，其走動所形成潔凈區域壓差相對較大波動也會增加污染。雖然，這幾年聯動線問世解決了西林瓶進出無菌區域的問題，但是膠塞進入此區域還需人工操作，灌液半加塞后西林瓶裝盤也需人工操作。這些生產設備的隔離化技術應用主要解決：（1）設備高自動化的控制與調整；（2）高自動化質量檢測與自動剔除；（3）藥物原料和藥包材的全自動化進出。只有把上述問題解決了，才能真正意義上實現隔離化。下面就對其中高自動化質量檢測與自動剔除作探討。

    在眾多藥品制劑生產中，生產質量控制和驗證的重要環節就是裝量的控制，也是滿足《中國藥典》要求的重要內容之一，如粉針劑的裝量要求：平均裝量0.5g以上，裝量差異限度為±5%。就目前世界制劑生產設備對裝量自動控制的總體水平來看，除先進的高速壓片機能有自動調節片重功能外，其余的制劑設備均不能達到可靠的自動調節裝量。以抗生素瓶分裝機、抗生素瓶半加塞（全加塞）灌封機、安瓿灌裝機、大輸液灌裝機等設備較為典型，雖然國外前幾年抗生素瓶分裝機帶有裝量的檢測與調節功能，但那時此功能所反映的問題是隨線檢測的速度慢、檢測故障頻繁和價格昂貴上；而國外也在前幾年就研發了安瓿灌裝機的隨機自動抽檢功能，但基于當時技術因素，使此功能存在自動抽檢速度慢與易造成檢測故障的遺憾，此功能是此類產品進步的所在，但此功能只能自動抽檢與自動剔除，而不能自動調節裝量。回頭再來看目前國內無菌制劑設備，其相應設備幾乎皆不帶裝量檢測與自動調節的功能，仍維持在手工檢測與調節的水平，這就有待人們去探索和研發。就解決無菌生產區域的隔離化而言，其基礎之一就是要徹底解決藥品生產過程中裝量自動調整與自動檢測的難題，其中包括要解決在高速情況下可靠的檢測與自動裝是的調整。

    另外一類是無菌原料設備，雖然國內外曾以“三合一”設備來完成3道工序合為一體，其只適用于合成制備的大部分生產，其可算無菌原料設備的進步。而面對在繁雜多變的無菌原料藥生產來說，無菌原料設備的非連續性、非標準性與非全自動性，將決定其依然存在著多次轉序引發交叉污染的機率、不能全封閉而引起的粉塵污染以及相連接裝置不能可靠完成CIP/SIP等一系列問題，如結晶后產品不能徹底與后道有機聯系、干燥后的藥粉仍需人工轉遞進入粉碎或包裝等工序處理話，所形成原料藥生產設備總體水平仍維持在低效與難以可靠控制的局面。眾所周知，原料藥生產是無菌制劑的源頭環節，若此環節生產不能達到高效、可靠質保與產品均一性的話，其將嚴重阻礙了原料藥(特別是無菌原料藥)的發展。縱觀國內外相應設備和裝置可知，雖然國外有全密閉模塊式隔離化設計方案去應對，但其是建立在多跨層式的建筑基礎上，很難適應于當前我國低層廠房建筑格局的實際，國外有全密閉模塊式隔離化設計方案無疑是日后新上項目的明智的選擇，但是人們還得去尋覓結合國情的良策。可看到無菌原料藥生產設備隔離化需解決的問題為：一是“精、烘、包”全過程均能在相應密閉狀態下生產（包括無菌狀態生產全過程的輸送與傳遞）；二是能達到隔離化與智能化控制生產。

                                                                                來源：機械商情網