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    作者簡介： 孫旨義（1965-）, 男，河北正定人，高級工程師，1986年畢業于河北工業大學精密儀器專業,長期從事醫藥行業基礎自動化、控制系統、先進控制系統應用、工廠綜合自動化集成、BATCH柔性化生產管理系統應用等工作，現任華北制藥集團倍達有限公司計控能源室主任。主持倍達有限公司ERP 應用開發、MES系統的應用與開發等河北省重點信息化建設項目。先后獲得省部級科學技術進步二、三等獎多項，市集團級科學技術進步一、二、三等獎18項之多，并獲得省新世紀“三三三人才工程”人選。

    摘要：本文論述了制藥行業如何借助自動化信息技術高速發展的契機，實現自身的跨越式發展。 

    關鍵詞：自動化信息技術；先進控制技術；制藥行業；柔性制造系統；MES；ERP；LIMS；質量管理系統

    據統計數據顯示，1978年，我國醫藥工業總產值只有72.8億元,到2008年，我國醫藥工業累計實現總產值8666.82億元，相當于1978年的123倍,2009年我國醫藥工業總產值有望超過1萬億元，實現利潤總額有望超過1000億元。一系列市場研究也表明，今后5年中國制藥行業將以年均9%～10%的速度增長, IMS曾預測，2011年，中國將成為世界第五大藥品市場,2020年，中國醫藥產業將僅次于美國居世界第二位。

    我國制藥企業雖然發展很快，但與發達國家還有相當大的差距，全球醫藥企業的前50強，全部集中在美國、日本和歐盟，我們的制藥企業與發達國家制藥企業相比，除了產品結構等其他因素外，一個重要的方面是自動化信息技術裝備的落后，大量的人力作坊式生產模式，很難通過歐美發達國家的質量認證，進入國際主流醫藥市場。據有關資料統計，自動化信息技術裝備投資比例占總投資的比例為：

    西方發達國家約40%~50%左右；
    國內的獨資制藥企業約30~40%左右；
    國內合資制藥企業約10%~20%左右；
    國營大型制藥企業開發區新建子公司約5%~10%左右；
    國營大型制藥企業舊生產線只有約3%左右；

    從以上數據可以看出投資比例的差距，由此更可分析出自動化信息裝備技術應用水平的差距。

    制藥行業發展到今天，日益注重生產的高效以及成本的節約，而自動化信息技術的應用當之無愧成為提高生產效率和優化管理的最強有力的手段，很多業界的成功案例也使我們深刻感受到自動化信息技術為制藥業所帶來的巨大變化，從某種意義上說，自動化信息技術應用程度的高低決定了一個藥廠的競爭力和發展空間，制藥行業著眼于過程控制和自動控制仍將是企業取得成功的關鍵。

    世界20個頂尖的制藥公司及一流生物技術公司，包括輝瑞公司、拜耳保健公司、諾華公司、默克公司、美國健贊公司等都在規劃數字化工廠模型，實施MES（生產執行管理系統）及BATCH柔性化多品種生產管理系統，其中有些公司已經決定在其全球生產網絡中采用該解決方案。

    胡錦濤總書記在黨的十七大報告中提出了“全面認識工業化、信息化、城鎮化、市場化、國際化深入發展的新形勢新任務”的戰略思考和“大力推進信息化和工業化融合”的戰略口號，“五化并舉，兩化融合”的新戰略思想，是對信息化、工業化本身及其關系認識的深化，深刻地揭示了信息化和工業化相互促進、相互依存和融合發展的特點，將信息化的歷史地位推到了一個新高度。我國的制藥企業，要想踏上自動化信息技術高速發展的列車，擠身世界強企之林，必須加快以下幾個方面的戰略規劃和建設。

    1 加大基礎自動化投資力度，廣泛應用先進控制技術

    加速企業的生產過程自動化基礎建設步伐，使得生產過程的現場控制更加有序、高效，處理非常事件更加快捷、安全，提高工廠現場控制與監視的自動化水平。根據公司的生產過程關鍵工藝點的實際需要，重點進行專家控制、預測函數控制、多變量預測控制等先進控制算法的應用，解決常規控制不能解決的復雜控制問題。先進控制技術的應用是實現工藝優化和工廠綜合自動化的基礎。

    比如：在合成制藥生產工藝過程中，生產過程復雜，工藝較長，由于控制點較多，每步操作都需要有人工干預控制，同時，又包含一些復雜的控制對象如PH值控制等。PH值控制的好壞直接影響產品的質量指標如收率、產品晶型等。pH過程本身具有嚴重的非線性；在中和點的附近具有較高的靈敏度；難于建立準確的數學模型；環境（如溫度、壓力等）的變化以及其他干擾的存在都會改變pH過程特性；一般要求pH值跟蹤一條預定的時變曲線。pH控制系統所涉及的生產裝置多、需要控制的工藝參數多，同時存在的耦合性強、非線性嚴重。為此，人工操作的勞動強度大、人為影響生產的因素多，導致生產產量不穩定、質量不穩定，所有這一些表明常規的、采用固定結構、單一的控制器或采用變參數的PID控制，都難以達到工藝要求，不能滿足生產過程控制的要求。因此對合成工藝生產中的PH值，采用先進算法和模態識別技術進行pH控制系統的先進控制，完成pH過程的自動化，具有十分重要的戰略意義。

    2 在制藥生產線大力推廣BATCH柔性化多品種生產管控系統，是快速適應市場多變的強有力的保證

    BATCH系統是符合ISA S88國際標準的，用戶管理和電子簽名的組件是遵循聯邦法規第21章11節（CFR 21 PART 11）的相關規定的，整個系統可以實現多品種的配方管理、配方驗證、配方發布，生產計劃的管理、驗證、發布、實施，電子簽名 (Digital Signature)、用戶授權管理，一直到整個生產線符合FDA要求的批生產過程的管理與控制，并自動產生具有審計追蹤（Audit Trail）功能的生產批報表管理系統，實現柔性化高效率的多品種生產。具有以下特點：

    （1）機動靈活的引導式操作界面

    ·交互式操作過程，運行生產中的所有細節，相互交錯地促進操作人員和設備之間的最佳操作。
    ·應用交互式過程引導方式，可以設計出一個通用的適用多種產品的生產程序，并定義生產過程變化。

    （2）通覽、控制、追蹤生產過程每一細節的能力

    ·整個生產過程的每一步細節，生產操作人員與設備之間的運行，通過交互式人機對話的方式完成。保證生產過程的每一步執行情況與標準操作程序保持一致。
    ·跟蹤及考核：權威性的批記錄，提供一個具有可追蹤性，并可分析的基本應用報告，量化了生產中的操作情況， 能夠追蹤到每一步操作，完全體現了GMP/FDA管理理念。

    （3）快速多變的市場需求

    ·實現多品種的配方管理、配方驗證、配方發布功能，通過科學的生產計劃的管理，實現柔性化高效率的多品種生產。

    BATCH批控制管理系統，其主要解決在一條以批操作為主，多配方（工藝）、生產不同產品生產線上如何進行訂單管理、配方管理、批報管理等問題以及如何與過程控制系統相聯共同控制整個的生產過程，使整個的生產完全按照既定配方進行，減少產品差異率，提高生產效益，以及確保生產線符合GMP等相關法規規定。

    3 應用質量控制管理系統，是保證產品質量的重要手段

    對在現代化的生產和制造過程中的質量部門，完善的質量控制當然是他們的首要任務，同時在此基礎上,實現成本最小化，而且遵從相關的規則(比如GLP、GAMP、ISO、FDA等)的要求。質量控制管理系統是建立在ISA-95質量管理的模型基礎之上，集成了多年來在各行業的經驗，高效地利用生產或實驗質量數據來保證產品質量，提高產品一致性，以有效達到成本控制的目的。

    質量控制實驗室主要涉及產品質量，因此與制造流程有著緊密的聯系。從原材料的驗收到生產的不同階段,一直到成品裝運給客戶，都要對產品的質量和變化進行監控并做出有效報告，以便確定何時有必要采取過程控制措施，并確認所采取的措施是有效的。沿著生產流程，質量控制實驗室還經常涉及環保測試、特殊的質量項目測試等。允許用戶根據產品類型(原材料、在制品、產成品)、供應商或客戶將產品分為若干組。對于每組產品或每個特定產品，應用管理人員可以確定需要進行哪些分析、分析的頻率如何以及每種分析適用哪些技術規格。一旦樣品已登錄，就可以輸入采樣位置、采樣時間、某個批號等特定信息。對于每個樣品，可以使用不同的分析方法來確定分析參數。相互有關的分析(如化學分析或微生物學分析)將被合為一組。在自動計算最終結果之前，可以定義一系列的執行步驟作為分析的方法。一旦知道了分析結果，就將它與技術規格對照檢查。如果結果數值超出了技術規格，質量控制部門經理可以做出幾種決定：請求附加分析或再次分析、拒絕產品等。而對于在技術規格范圍內的分析結果將會自動得到驗證，從而節省了大量時間。一旦知道某個特定樣品的所有參數結果，就可以生成證書或批準報告。報告也可以根據其他選擇標準來生成客戶化的報告，比如根據產品類型、供應商等。

               

                           圖1 質量控制管理系統執行步驟

    (1)可配置的實驗室對象模型

    獨特的面向對象的實驗室模型使得這些配置好的對象可以不斷重復使用。這會大大降低在LIMS配置時所付出的勞動，并提供了最大的靈活性。

               

                       圖2 面向對象的實驗室模型

    (2)利用LIMS改善實驗室的運作 

                    

                         圖3 改善實驗室運作界面圖

    (3)趨勢分析和統計質量控制(SQC)

    由于全面質量管理需要進行統計質量控制，LIMS必須連續更新統計圖表，才能對趨勢進行度量。分析人員或實驗室管理人員可以使用在線趨勢分析或在線統計質量控制(SQC)來幫助做出質量決策。支持的SQC規則包括Western Electric Rules(西方電氣規則)，例如，x±3sigma的n次逐次值；n次逐點提升、上升趨勢等，而且用戶還可以進一步配置和自定義規則。

                     

                      圖4 在線趨勢分析

    (4)質量報告

    所有數據都被存儲在一個關系型數據庫中。數據庫的開放式結構允許您方便的使用任何外部報告軟件。而且還提供了一個嵌入式報告引擎：“報告”。這是一種基于商業對象的完全集成的查詢、報告和數據分析工具。報告具有一個完整的圖形用戶界面。它通過二層(客戶機/服務器)和三層結構(Web) ，確保了對數據的快速和有效的檢索和處理。

                   

                                      圖5 質量報告

    4 規劃實施生產執行系統(MES)，是實現生產過程管理創新的技術手段

    這種結構結合了先進的工藝制造技術、現代管理技術和以先進控制為代表的信息技術，集成了企業的經營管理、生產過程的控制、運行與管理等各個方面，將其作為一個整體進行控制與管理，實現企業的優化運行、優化控制與優化管理，從而成為提高企業競爭力的重要技術手段。

    制造執行系統MES（Manufacturing Execution System） 是一個立足于整個企業生產活動的計算機系統。利用MES的管理手段和信息，企業可優化其從制定生產產量到管理最終產品的整個生產流程中的各個環節。利用實時、準確的數據，MES指導、管理、記錄企業各項生產活動，為企業提供及時準確的信息，使企業及時根據外界環境的變化調整生產。其結果是企業的無效益生產活動減少，企業生產效益提高、生產設備利用率提高、產品質量提高、庫存降低、供貨周期縮短，最終使得企業的盈利水平得以提高。

    4.1建立模型

    在建模階段，主要的任務是了解應用范圍和要求；工廠的結構如何；工廠中有些什么樣的不同對象；這些對象完成什么任務；對象在結構方面是否進行了分組等。一種常用的方式是，從工廠中的物理和邏輯對象開始進行建模，然后用生產作業定義這些對象之間的相互關系。

    4.2 物理工廠

    在建模階段，從基本對象開始建造一個物理工廠模型，這樣的對象被稱作“單位(unit)”。典型的單位，包括攪拌器、加熱爐、熔化機、消毒箱等。當所有單位都進行建模后，它們可以組合成“單元(cell)”。一個單元可以包括一個或多個單位，并且它可以包含相同類型的單位，也可以包含不同類型的單位。不同的單元可以組合成區域(area)，而區域可以組合成地點(site)。用戶在用于工廠對象及其分組的術語與MES國際標準IEC62264-1(也被稱作ISA-95第一部分)中所定義的術語是一致的。

                          

                                圖6 建造物理工廠模型

    這意味著物理工廠的模型具有一種分層結構，分別由單位(Unit)、單元(Cell)、區域(Area)和地點(Site)組成，如圖6所示。

                     

                             圖7 建物理工廠模型的分層結構

    物理工廠的建模可以用一種從下往上(如此處所述)的方式進行，也可以從上往下進行。在對物理工廠進行建模時，不必將注意力放在物理對象所具有的功能和/或性能上，也無須進入任何實施細節,這些都是在后面一階段要完成的任務。

    通過開發模式，可以很容易地對物理工廠進行建模。通常情況下，所需要的對象已經在系統中預先定義，而且顯示在建模的屏幕上，這樣就可以簡單地通過點擊面板上的對象并拖放到設計面板上，從而快速實現工廠模型化。如果某個所需對象沒有作為一種預先定義的對象存在，則可以快速地創建或者從現有對象中推導出來。一旦已經定義，則它就出現在面板上，以后就可以重復使用這個對象單元。

    4.3 生產執行

    當建模和工程與系統建置階段完成后，項目就可以開始執行了。不僅是一種強有力的工程環境，同時，利用它，還可以執行生產作業并實時監控它們的狀態。由于執行過程是用顏色區分的，所以執行環境可以很方便地跟蹤。如果某生產作業或生產作業的一部分為綠色，則表示它已經成功執行，紅色意味著發生了錯誤，褐色意味著生產作業或生產作業的一部分處于暫停狀態，而黃色意味著當前正在執行。圖8就是一個實例。

                    

                             圖8生產執行界面圖

    SIMA可以配置成對已經執行過的生產作業進行歸檔。如果需要進行分析的話，這樣做就很有意義，并且，如果在執行過程中發生了任何故障的話，就可以對故障查找和排除進行深入的分析。生產作業的每一步都會按照執行情況用顏色標記。輸入和輸出參數也可以顯示出來，以便簡化故障排除作業。通過矩陣，還可以檢索執行狀態的直觀視圖，如圖9所示。該矩陣在第一欄中顯示已經開始的生產作業列表，在最上面一行中顯示不同的工廠對象。該矩陣可以以不同的詳細程度觀察，例如：可以查看區域級的生產作業在相關單元中的執行情況，或者查看單元級的生產作業是如何通過相關單位執行的。

                         

                             圖9 執行狀態的直觀視圖

    例如：在物料驗收區域中，對若干生產作業創建了模型。圖10顯示了其中一個生產作業是如何執行的。

                   

                             圖10 生產作業執行示意圖

    SIMA如果執行過程中發生了某種錯誤，那麼相應的步驟就會以紅色標記，圖11就顯示了這種情形。

                   

                              圖11 生產作業執行中出現錯誤示意圖

    各個方法和事件的參數和自變量也可以顯示，以便進行深入分析。

    5 應用ERP（企業資源計劃）系統，實現企業業務流程的優化

    ERP（企業資源規劃）系統圍繞著三大流——物流、資金流、信息流，對公司核心業務流程進行優化，去掉不增值環節，嚴格規范流程中和節點的操作規范，建立符合公司業務需求和現代化管理要求的高效的業務流程。進行業務流程重組，對公司核心業務流程進行優化。 

    （1）物流系統

    ·建立公司內部的物料配送體系。
    ·建立公司對外部客戶、供應商的原材料及產成品等物料的配送體系。

    （2）資金流系統

    ·建立完善的應收、應付賬款的監控系統。
    ·建立合理的成本管理及考核系統。
    ·建立公司全面的預算管理系統。

    （3）信息流系統

    ·建立與生產過程控制系統緊密聯系的數據采集系統。
    ·建立規范的報表數據處理流程。
    ·建立公司內、外部客戶關系管理系統。

    參考文獻：

    [1]孫旨義.MES在制藥行業的應用研究[J]. 石油化工自動化. 2004,(5). 
    [2]孫旨義.制藥行業自動化信息技術最新應用及展望[J].自動化博覽.2008,(10).