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（浙江醫(yī)藥股份有限公司新昌制藥廠，浙江 新昌 312500）  丁開云

丁開云（1975－）
男，碩士，主要從事制藥企業(yè)過程控制系統(tǒng)以及輔助系統(tǒng)的GMP認(rèn)證。

1  引言

    目前，隨著藥品生產(chǎn)的國際化合作和藥品商品國際化發(fā)展步伐的加快，對(duì)藥品生產(chǎn)過程控制的要求也是越來越高。而過程自控系統(tǒng)（PAS，Process Automation System）作為制藥生產(chǎn)過程設(shè)備中的關(guān)鍵部分，對(duì)它的要求在最近幾年里有了相當(dāng)大的提高。正是由于計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)和自控系統(tǒng)在制藥企業(yè)中的使用，使得計(jì)算機(jī)控制系統(tǒng)的硬件和軟件需要進(jìn)行驗(yàn)證。所以，如何有效的進(jìn)行計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)驗(yàn)證（CSV，Computerized System Validation），使它符合FDA、EU以及TGA等官方組織機(jī)構(gòu)的要求，就成為一個(gè)關(guān)鍵的問題。

    美國FDA定義CSV為“通過檢查和提供客觀證據(jù)證實(shí)計(jì)算機(jī)系統(tǒng)規(guī)格符合用戶需要和使用目的，并能始終如一的滿足所有需求”。這就是說，驗(yàn)證過程自控這樣的計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)的時(shí)候，需要建立一系列的文件證據(jù)，證明過程自控系統(tǒng)根據(jù)經(jīng)批準(zhǔn)的需要執(zhí)行工作，而該系統(tǒng)能在其生命周期內(nèi)始終如一的滿足這些要求。這通常是一個(gè)困難而又“昂貴”的提議。因?yàn)镃SV中最具挑戰(zhàn)性的是應(yīng)用軟件的測試和驗(yàn)證，盡管FDA、ISPE以及國內(nèi)有關(guān)官方機(jī)構(gòu)已經(jīng)發(fā)表了許多指南來幫助制藥企業(yè)進(jìn)行CSV驗(yàn)證，由于種種原因，國內(nèi)大多數(shù)制藥企業(yè)在進(jìn)行具體PAS驗(yàn)證實(shí)踐時(shí)，仍然感到無從下手。本文在結(jié)合由FDA發(fā)表的21CFR Part 11有關(guān)要求，通過具體項(xiàng)目的實(shí)現(xiàn)，利用計(jì)算機(jī)控制系統(tǒng)生命周期模型（Life Cycle Model）“V-Model”，詳細(xì)介紹了整個(gè)PAS驗(yàn)證的實(shí)踐過程。

2   CSV范圍

    由于GMP對(duì)計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)的要求越來越高，當(dāng)計(jì)劃在一個(gè)GMP車間內(nèi)使用計(jì)算機(jī)控制系統(tǒng)時(shí)，擺在人們面前的就是一個(gè)個(gè)需要解決的問題：該系統(tǒng)是否需要驗(yàn)證（Validation）？僅確認(rèn)（Qualification）可以嗎？軟件是否需要驗(yàn)證？如何驗(yàn)證？等等。計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)需要驗(yàn)證的級(jí)別和范圍由許多因素決定，它們包括：

    ?  FDA GxPs的要求（GCP，GLP，GMP等）；

    ?  其在開發(fā)、生產(chǎn)中的使用，或由FDA管理和生產(chǎn)的藥品監(jiān)督活動(dòng)；

    ?  在應(yīng)用和解釋規(guī)則時(shí)，機(jī)構(gòu)的耐風(fēng)險(xiǎn)水平等。

    確定系統(tǒng)是否需要進(jìn)行驗(yàn)證的第一步取決于系統(tǒng)需要執(zhí)行什么樣的功能以及它對(duì)產(chǎn)品“質(zhì)量特性”的影響程度。GxP系統(tǒng)如果認(rèn)為無需驗(yàn)證，則必須要有生產(chǎn)管理部門人員及與PAS驗(yàn)證相關(guān)的QA人員雙方批準(zhǔn)的書面理由和證據(jù)。用戶可在項(xiàng)目初始階段，依據(jù)有關(guān)要求、因素和實(shí)際情況，建立 “高級(jí)GxP風(fēng)險(xiǎn)分析（High Level GxP Risk Assessment）”與“功能風(fēng)險(xiǎn)分析（FRA，F(xiàn)unctional Risk Assessment）”文件，作為系統(tǒng)是否需要驗(yàn)證的一個(gè)文件證明。當(dāng)然，即使經(jīng)過“風(fēng)險(xiǎn)分析”后無需驗(yàn)證的系統(tǒng)，檢查人員可能仍要求制藥企業(yè)根據(jù)設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行一些基本的測試。

     “風(fēng)險(xiǎn)分析”一旦完成，就應(yīng)該評(píng)估驗(yàn)證的級(jí)別，這里制藥企業(yè)最關(guān)心的，也是難度最大的就是軟件驗(yàn)證。于1997年8月生效的FDA最新版21 CFR Part 11詳細(xì)規(guī)定了電子記錄和電子簽名應(yīng)用于計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)中的具體定義、范圍和要求。這里人們可以用簡單而又實(shí)用的方法來判斷控制系統(tǒng)（DCS、PLC等）的驗(yàn)證中是否需要進(jìn)行其軟件的驗(yàn)證：看系統(tǒng)是否具有21CFR Part 11相關(guān)性，如果系統(tǒng)與Part11相關(guān)，則需要進(jìn)行軟件驗(yàn)證，否則不需要。一個(gè)正確合理的21 CFR Part 11相關(guān)性評(píng)估是極其關(guān)鍵的，一方面在它大大簡化了驗(yàn)證的過程和內(nèi)容的同時(shí)，它也能滿足FDA、TGA等官方檢查的要求。

圖1  CSV-生命周期模型“V-Model”

3   V-Model

    任何系統(tǒng)的驗(yàn)證都需要供應(yīng)商（開發(fā)商）和用戶（包括驗(yàn)證專家）雙方的合作才能完成。在GAMP4中，生命周期驗(yàn)證具體分為兩個(gè)系統(tǒng)：嵌入式系統(tǒng)和獨(dú)立系統(tǒng)。嵌入式系統(tǒng)包括PLC或具有控制/監(jiān)視一個(gè)生產(chǎn)/分析設(shè)備等單一功能的PC，如灌裝機(jī)、包裝機(jī)和粒子計(jì)數(shù)器等。獨(dú)立系統(tǒng)是指定制的或者裝配的整套系統(tǒng)，是自動(dòng)化生產(chǎn)工藝應(yīng)用的一部分，包括控制部分工藝的多路控制器或PLC、SCADA（Supervisory Control and Data Acquisition）系統(tǒng)、DCS及BMS等。根據(jù)系統(tǒng)生命周期（SLC）的同一個(gè)基本原理，兩個(gè)系統(tǒng)的驗(yàn)證都可以遵循如圖1所示的V-Model進(jìn)行。

    圖1同時(shí)也顯示了各單獨(dú)驗(yàn)證階段與在這些驗(yàn)證階段期間所執(zhí)行的有關(guān)活動(dòng)之間的關(guān)系。理解V-Model的基本要點(diǎn)是，當(dāng)整個(gè)工作流程從“V”字形的左邊向下，再從右邊向上時(shí)，右邊不同的測試階段和左邊特定的開發(fā)活動(dòng)有著某種緊密的聯(lián)系。

4  驗(yàn)證步驟

    驗(yàn)證是一個(gè)連續(xù)的過程，而不是某個(gè)特定事件或一系列事件。它在項(xiàng)目啟動(dòng)時(shí)就開始，并必須貫穿整個(gè)系統(tǒng)的計(jì)劃和開發(fā)過程以及接下來的維護(hù)活動(dòng)。驗(yàn)證過程確保建立了文件化證明，來描述一個(gè)計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)已在受控方式下進(jìn)行了開發(fā)并釋放用于生產(chǎn)。進(jìn)一步說就是驗(yàn)證過程確保系統(tǒng)準(zhǔn)確而又始終如一的按“已定義和文件規(guī)定”的要求運(yùn)行。

    PAS驗(yàn)證包括“確認(rèn)”執(zhí)行軟件應(yīng)用的硬件，“驗(yàn)證”已經(jīng)確認(rèn)過的硬件上的具體應(yīng)用；以及軟件代碼與運(yùn)行情況驗(yàn)證（如果需要）。詳細(xì)步驟如圖2所示。

    這里需要指出的是，用戶需求標(biāo)準(zhǔn)（URS，User Requirements Specification）是整個(gè)驗(yàn)證活動(dòng)中的基礎(chǔ)，它的內(nèi)容應(yīng)該清晰而又簡潔，可以使非專業(yè)人員都能輕易理解。由于驗(yàn)證活動(dòng)中一個(gè)最重要的因素是可追溯性，因此用戶需求應(yīng)該在功能描述和設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)中得到反應(yīng)，并在整個(gè)測試內(nèi)容的所有步驟中都應(yīng)該有它的存在。這里，URS是性能確認(rèn)（PQ）的依據(jù)，而運(yùn)行確認(rèn)（OQ）的依據(jù)則是功能風(fēng)險(xiǎn)分析（FRA）中的部分內(nèi)容，同時(shí)，F(xiàn)RA的部分內(nèi)容也是PQ的依據(jù)。另一方面，驗(yàn)證的過程也是文件編制的過程，文件記錄作為驗(yàn)證活動(dòng)的證明，應(yīng)和驗(yàn)證活動(dòng)同步進(jìn)行。總之，PAS驗(yàn)證的“產(chǎn)品”就是一套完整的文件系統(tǒng)。

圖2  驗(yàn)證過程流程圖

5  結(jié)語

    由于國際醫(yī)藥食品管理機(jī)構(gòu)的新規(guī)則規(guī)定的要求越來越高，國際間技術(shù)合作的交流越來越頻繁，以及國內(nèi)制藥企業(yè)GMP水平的日益提高，包括過程控制系統(tǒng)和實(shí)驗(yàn)室檢測系統(tǒng)在內(nèi)的計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)的驗(yàn)證，也必將被廣大制藥企業(yè)所熟悉。本文在結(jié)合傳統(tǒng)驗(yàn)證方法的基礎(chǔ)上，根據(jù)最新GxP要求與實(shí)踐，提出了包含更多新內(nèi)容和新理念的新型系統(tǒng)生命周期模型“V-Model”。它不但適用于生產(chǎn)過程控制系統(tǒng)，同時(shí)也適用于醫(yī)藥企業(yè)的實(shí)驗(yàn)室計(jì)算機(jī)檢測系統(tǒng)驗(yàn)證和IT系統(tǒng)的驗(yàn)證。

參考文獻(xiàn)
[1]  Electronic Records; Electronic Signatures 21 CFR Part 11, March 1997.
[2]  Guidance for Industry, 21CFR Part 11; Electronic Records; Electronic Signatures Validation, August 2001.
[3]  Guidance for Industry, Part 11, Electronic Records; Electronic Signatures-Scope and Application, August 2003.