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★ 南京科遠智慧科技集團股份有限公司 張程浩，劉耀倩

摘要：我國作為全球原料藥生產(chǎn)和出口大國，擔負著全球原料藥生產(chǎn)的重任。但國內(nèi)很多涉及國家重點監(jiān)控的危險化工工藝的原料藥企業(yè)，現(xiàn)有生產(chǎn)裝備水平較為落后，自動化生產(chǎn)水平整體較低，導致安全事故頻繁發(fā)生。本文以DCS和SIS系統(tǒng)在某藥企原料藥項目加氫工藝上的應用為例，具體分析在自控設(shè)計中考慮的因素及采取的對應安全控制措施，以便為本行業(yè)其它項目提供借鑒，提高行業(yè)的安全設(shè)計水平。

關(guān)鍵詞：原料藥；加氫工藝；自動化系統(tǒng)；安全控制

1　原料藥生產(chǎn)自動化必要性

由于制藥行業(yè)的產(chǎn)品是藥品，其質(zhì)量直接關(guān)乎到人類的生命安全和健康^[1]。為了使原料藥的質(zhì)量得以保證，美國FDA（美國食品藥品監(jiān)督管理局）、中國GMP（藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范）等對藥品生產(chǎn)提出了強制性的要求^[2]，企業(yè)要想產(chǎn)品能夠進入市場，必須符合GMP、FDA等強制性法規(guī)的要求。對生產(chǎn)過程自動化的設(shè)計，也要參照GAMP5指南^[3]。英國藥品和健康產(chǎn)品管理局、世界衛(wèi)生組織、歐洲藥品管理局等組織機構(gòu)先后以各種形式對藥品生產(chǎn)提出了一系列要求，這些規(guī)范、指南和要求的目的是要嚴格把控藥品生產(chǎn)過程的各個階段的質(zhì)量，保證生產(chǎn)數(shù)據(jù)的真實、完整、準確且可追溯。要真正實現(xiàn)這些規(guī)范、指南和要求，沒有自動化控制系統(tǒng)的介入是不可能達到的。

2　加氫工藝自動化必要性

加氫反應是原料藥生產(chǎn)中的常見過程，其具有過程反應劇烈、壓力溫度高、放熱量大、催化劑活性高等特點^[4]，其安全控制是項目安全設(shè)計中的重點。國家安全監(jiān)管總局關(guān)于公布首批重點監(jiān)管的危險化工工藝目錄的通知（安監(jiān)總管三〔2009〕116號）中規(guī)定了加氫工藝需重點監(jiān)控的工藝參數(shù)、安全控制的基本要求、宜采用的控制方式。國家安全監(jiān)管總局關(guān)于加強化工安全儀表系統(tǒng)管理的指導意見（安監(jiān)總管三〔2014〕116號）中規(guī)定了所有新建涉及“兩重點一重大”的化工裝置和危險化學品儲存設(shè)施要設(shè)計符合要求的安全儀表系統(tǒng)。國家安監(jiān)總局2017年發(fā)布的《化工和危險化學品生產(chǎn)經(jīng)營單位重大生產(chǎn)安全事故隱患判定標準（試行）》中規(guī)定，原料藥生產(chǎn)的加氫反應過程應實現(xiàn)自動化控制和緊急停車功能。實際應用中還應根據(jù)具體產(chǎn)品工藝來設(shè)計適用自身生產(chǎn)特點的自動化控制方案。

3　原料藥加氫工藝自動化控制對控制系統(tǒng)的要求

制藥行業(yè)的特殊性決定了自動化系統(tǒng)供應商不僅要為用戶提供完備的軟硬件產(chǎn)品，還需要綜合考慮各種規(guī)范和標準。

圖1 DCS系統(tǒng)網(wǎng)絡架構(gòu)圖

圖2 SIS系統(tǒng)網(wǎng)絡架構(gòu)圖

在原料藥生產(chǎn)過程中，傳統(tǒng)的控制操作一般采用獨立的現(xiàn)場儀表進行簡單的監(jiān)測，關(guān)鍵環(huán)節(jié)的操作主要是由現(xiàn)場操作員執(zhí)行，對于風險較小的生產(chǎn)過程，可能只會影響到產(chǎn)品的質(zhì)量，但對于危險工藝，操作不當和操作不及時不僅會影響到質(zhì)量，而且會造成安全事故^[5]。采用自動化控制系統(tǒng)后，可保證產(chǎn)品的各個生產(chǎn)過程的質(zhì)量，并可實現(xiàn)全過程的質(zhì)量追蹤，此外，最為重要的是測量參數(shù)超過設(shè)定的允許范圍時，系統(tǒng)會以文字、聲音、畫面等多種方式在多個環(huán)境下進行報警。故為了提高生產(chǎn)效率、保證產(chǎn)品質(zhì)量可追溯、減輕勞動強度，特別是降低安全風險，原料藥加氫反應必須配備安全可靠、實用可行、技術(shù)先進的自控系統(tǒng)。

此外，可依據(jù)藥企制定特色的管理權(quán)限，管理員具有最高管理權(quán)限，工藝參數(shù)由工藝人員設(shè)定，關(guān)鍵控制點的操作需要由QA復核放行，普通操作人員無權(quán)修改工藝參數(shù)。由于加氫工藝生產(chǎn)過程中危險性極高，必須嚴格遵守權(quán)限操作，以免因為誤操作造成安全事故。

下面以南京科遠智慧DCS系統(tǒng)與SIS系統(tǒng)在某藥企原料藥項目的加氫工藝上的應用為例，具體分析在自控設(shè)計中考慮的因素及采取的對應安全控制措施，以便為本行業(yè)其它項目提供借鑒，提高行業(yè)的安全設(shè)計水平。

4　案例分析

4.1 　項目背景

該藥企已有多年歷史，在業(yè)界有良好的資信與聲譽，其制劑和原料藥車間全部通過國家GMP認證，且多年躋身中國化學制藥行業(yè)工業(yè)企業(yè)綜合實力百強行列。為從根本上解決當前面臨的原料藥受制的發(fā)展難題，該藥企決定投資新建原料藥生產(chǎn)基地項目，以保障成品藥生產(chǎn)使用的原料藥的供應需求。本次投資建設(shè)項目中包含利奈唑胺項目，利奈唑胺生產(chǎn)過程中涉及重點監(jiān)管的危險化工工藝——加氫工藝，下面具體分析此項目中加氫工序的工藝及自控設(shè)計。

由于需要技術(shù)保密，以下對主要反應原料、工藝參數(shù)及詳細控制步驟不做詳細介紹。

4.2　工藝過程

利奈唑胺生產(chǎn)過程如下：起始原料、芐胺和N,N-二異丙基乙胺在N,N-二甲基甲酰胺中進行一系列的反應得到中間體1。在甲醇溶液、催化劑鈀碳存在下，通入氫氣，使中間體1脫除保護劑，制得中間體2。在無水乙醇溶劑中，中間體2與醋酸酐進行乙酰基反應，最后生產(chǎn)利奈唑胺粗品。其中加氫反應屬于國家重點監(jiān)管的危險工藝，此生產(chǎn)工序中加氫反應的流程如圖3所示。

圖3 利奈唑胺生產(chǎn)中加氫反應流程框圖

原料藥加氫反應通常采用傳統(tǒng)的釜式反應器，采用瓶裝高壓高純氫氣，間歇批次生產(chǎn)，除氫氣的反應原料加入后，氮氣置換，氫氣置換，升溫升壓進行反應，反應完畢后降溫降壓，氮氣置換除去氫氣，放出藥液進入下道工序。

4.3　自控系統(tǒng)

安監(jiān)總管三〔2009〕116號附件2中明確規(guī)定了加氫工藝需重點監(jiān)控的工藝參數(shù)、安全控制的基本要求和宜采用的控制方式，結(jié)合本生產(chǎn)工藝，利奈唑胺加氫工段的關(guān)鍵控制要點如表1所示，利奈唑胺加氫反應DCS控制畫面如圖4所示。

表1 利奈唑胺加氫工段的關(guān)鍵控制要點

圖4 利奈唑胺加氫反應DCS控制畫面

4.3.1　過程控制系統(tǒng)

（1）加料過程控制

此項目的利奈唑胺生產(chǎn)中加氫反應的工藝物料包括氫氣、甲醇、催化劑（鈀碳）和上一工序生成的中間體，此工藝的加料過程控制是指除氫氣外的固體和液體物料的加入控制。由于鈀碳催化劑極易燃燒，故采用鈀碳和水的固液混合形式加入到反應釜中，如圖4所示，中間體1從固體投料口投入，然后分別加入甲醇和催化劑，投料結(jié)束后關(guān)閉閥門，在下一步操作前，系統(tǒng)會提醒人工確認。

（2）置換過程控制

由于氫氣的爆炸極限為4%～75%（V）[5]，如果在氫氣存在的環(huán)境中氧氣的含量在4%（V）以上，就存在爆炸的風險，故每批次反應開始前首先需要進行氮氣置換，反復置換直至氧氣含量低于0.5%（V）。此外，由于加氫反應一般是高壓反應，在反應開始階段就需要反應釜的氣相物質(zhì)為低壓氫氣[5]，故氮氣置換結(jié)束后需要進行氫氣置換，且每批次生產(chǎn)過程開始時都需要進行氮氣和氫氣置換的自動控制。在反應釜上設(shè)置在線氧含量分析儀、進氮氣控制閥、抽真空控制閥、進氫氣控制閥及放空控制閥，置換過程采用置換次數(shù)和氧含量濃度雙重條件的控制方式。

置換過程控制如下：首先是氮氣置換，打開進氮氣控制閥，當壓力達到設(shè)定值時，關(guān)閉進氮氣控制閥，打開反應釜抽真空控制閥，當壓力達到設(shè)定值時，關(guān)閉反應釜抽真空控制閥，然后再打開進氮氣控制閥，重復上述過程，當按要求的置換次數(shù)（需要驗證）達到時，控制系統(tǒng)判斷反應釜內(nèi)部的氧氣濃度是否低于設(shè)定值，如果不低于設(shè)定值，重復氮氣置換過程，直到檢測到的氧氣濃度低于設(shè)定值時，氮氣置換結(jié)束。然后開始氫氣置換，打開反應釜抽真空控制閥，當壓力達到設(shè)定值時，關(guān)閉反應釜抽真空控制閥，然后再打開進氫氣控制閥，當壓力達到一定的壓力時，關(guān)閉進氫氣控制閥，打開排空控制閥，重復上述過程，當達到要求的置換次數(shù)（需要驗證）時氫氣置換結(jié)束。

（3）反應過程控制

反應過程的控制包括氫氣進料過程控制、溫度控制和壓力控制，為了使反應釜內(nèi)溫度均勻，整個反應過程中攪拌一直控制在運行狀態(tài)。加氫過程通過調(diào)節(jié)閥控制氫氣加入的速度，切斷閥與流量計聯(lián)鎖控制氫氣加入的量。氫氣的加入會引起釜內(nèi)壓力的變化，氫氣管道上的控制閥控制釜壓，將壓力控制在一定范圍內(nèi)進行加氫反應。此加氫反應屬于放熱反應，反應的開始階段需要一定的引發(fā)溫度，需要進行加熱，隨著反應的進行會釋放出一定的熱量，需要通入循環(huán)水來控制反應溫度。

反應過程控制如下：打開氫氣進切斷閥和調(diào)節(jié)閥，初步通氫至反應釜，釜內(nèi)壓力達到設(shè)定值后，關(guān)閉氫氣切斷閥與調(diào)節(jié)閥（可根據(jù)實際情況再調(diào)整是否關(guān)閉）。打開蒸汽進切斷閥和調(diào)節(jié)閥，將釜內(nèi)溫度升至初始設(shè)置溫度，關(guān)閉蒸汽切斷閥與調(diào)節(jié)閥。利用加氫釜余熱升溫至穩(wěn)定反應范圍，后續(xù)自動控溫程序開始運行，根據(jù)循環(huán)掃描與經(jīng)驗控溫結(jié)合算法，控制釜溫、釜壓在設(shè)定值進行加氫反應。釜內(nèi)壓力升壓至設(shè)定值，維持一段時間保持不變，加氫反應基本飽和，關(guān)閉氫氣切斷閥與調(diào)節(jié)閥，加氫結(jié)束。

（4）反應后降溫、降壓、置換控制

加氫反應結(jié)束后，需要先降溫泄壓和置換再出料。

反應釜降溫控制過程：溫度與循環(huán)水進出閥門聯(lián)鎖，降溫過程打開循環(huán)水進出閥門，當反應釜溫度達到設(shè)定值時，關(guān)閉循環(huán)水進出閥門。

反應釜泄壓控制過程：泄壓控制閥與尾氣管道上的壓力聯(lián)鎖來控制氫氣的泄放速度，當反應釜壓力達到設(shè)定值時，關(guān)閉泄壓控制閥。

氮氣置換控制過程：此氮氣置換控制過程同反應開始前的氮氣置換控制過程一致。

4.3.2　安全儀表系統(tǒng)

加氫反應屬于國家重點監(jiān)控的危險化工工藝，安監(jiān)總管三〔2014〕116號規(guī)定要求設(shè)計符合要求的安全儀表系統(tǒng)（SIS），實現(xiàn)緊急停車[4]，下面介紹利奈唑胺生產(chǎn)中加氫反應的安全儀表系統(tǒng)的控制設(shè)計。

加氫反應的壓力控制失效時，可能會導致密封失效或設(shè)備破裂，造成設(shè)備損壞及在場人員的傷亡，所以需要設(shè)置與壓力控制有物理隔離的獨立保護層。在基本過程控制系統(tǒng)（BPCS）中，反應釜的壓力由壓力自動控制系統(tǒng)完成，當該壓力自動控制失效時，反應釜上獨立的壓力檢測元件達到設(shè)定值時，觸發(fā)SIS系統(tǒng)，需要注意的是DCS和SIS的壓力控制系統(tǒng)是相互獨立的。

加氫反應的溫度控制失效時，持續(xù)升溫會引起反應釜內(nèi)壓力升高，同樣會造成密封失效或設(shè)備破裂，造成設(shè)備損壞及在場人員的傷亡，所以需要設(shè)置與溫度控制有物理隔離的獨立的安全儀表功能。

在基本過程控制系統(tǒng)（BPCS）中，反應釜的溫度由溫度控制系統(tǒng)完成，當該溫度控制失效時，反應釜上獨立的溫度檢測元件達到設(shè)定值時，觸發(fā)SIS系統(tǒng)。需要注意的是DCS和SIS的溫度控制系統(tǒng)是相互獨立的。

加氫反應過程中如果反應釜攪拌故障，會造成反應釜內(nèi)局部過熱，可能會引起溫度、壓力過高，同樣存在安全隱患，所以需要設(shè)置與反應釜攪拌故障相關(guān)的安全聯(lián)鎖功能。在攪拌過程中當電機出現(xiàn)故障時，輸出信號至SIS系統(tǒng)報警，并觸發(fā)相應的聯(lián)鎖動作。需要注意的是DCS和SIS的攪拌控制系統(tǒng)是相互獨立的。

此加氫反應SIS觸發(fā)時，系統(tǒng)自動執(zhí)行一系列的聯(lián)鎖動作，即關(guān)閉氫氣管道上的切斷閥，關(guān)閉蒸汽管道上的切斷閥，冷凝水排放閥，打開循環(huán)水進出閥。此加氫反應的SIS系統(tǒng)控制的氫氣進料閥、蒸汽進和冷凝水排出閥采用故障關(guān)型閥（FC），循環(huán)水進出閥采用故障開型閥（FO）。

5　結(jié)束語

我國作為全球原料藥生產(chǎn)和出口大國，擔負著全球原料藥生產(chǎn)的重任。但國內(nèi)很多涉及國家重點監(jiān)控的危險化工工藝的原料藥企業(yè)，現(xiàn)有生產(chǎn)裝備水平較為落后，自動化生產(chǎn)水平整體較低，導致安全事故頻繁發(fā)生。原料藥危險工藝生產(chǎn)裝置的DCS、SIS自控設(shè)計及實施，不是為了應付安監(jiān)檢查，而是要減少危險崗位的操作人員，真正降低各類安全風險，提升原料藥生產(chǎn)的本質(zhì)安全水平。

目前該藥企加氫車間采用的科遠NT6000和TFS600系統(tǒng)全部運行平穩(wěn)，保證了生產(chǎn)安全、高效。本文所介紹的加氫工藝自控設(shè)計對其他原料藥生產(chǎn)企業(yè)也具有一定的參考意義，原料藥生產(chǎn)企業(yè)引入合理、合規(guī)的自動化控制系統(tǒng)，必將促進原料藥生產(chǎn)企業(yè)的轉(zhuǎn)型升級，促進行業(yè)可持續(xù)發(fā)展。 

摘自《自動化博覽》2022年5月刊