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★ 南京科遠智慧科技集團股份有限公司 張程浩，劉耀倩

摘要：我國作為全球原料藥生產和出口大國，擔負著全球原料藥生產的重任。但國內很多涉及國家重點監控的危險化工工藝的原料藥企業，現有生產裝備水平較為落后，自動化生產水平整體較低，導致安全事故頻繁發生。本文以DCS和SIS系統在某藥企原料藥項目加氫工藝上的應用為例，具體分析在自控設計中考慮的因素及采取的對應安全控制措施，以便為本行業其它項目提供借鑒，提高行業的安全設計水平。

關鍵詞：原料藥；加氫工藝；自動化系統；安全控制

1　原料藥生產自動化必要性

由于制藥行業的產品是藥品，其質量直接關乎到人類的生命安全和健康^[1]。為了使原料藥的質量得以保證，美國FDA（美國食品藥品監督管理局）、中國GMP（藥品生產質量管理規范）等對藥品生產提出了強制性的要求^[2]，企業要想產品能夠進入市場，必須符合GMP、FDA等強制性法規的要求。對生產過程自動化的設計，也要參照GAMP5指南^[3]。英國藥品和健康產品管理局、世界衛生組織、歐洲藥品管理局等組織機構先后以各種形式對藥品生產提出了一系列要求，這些規范、指南和要求的目的是要嚴格把控藥品生產過程的各個階段的質量，保證生產數據的真實、完整、準確且可追溯。要真正實現這些規范、指南和要求，沒有自動化控制系統的介入是不可能達到的。

2　加氫工藝自動化必要性

加氫反應是原料藥生產中的常見過程，其具有過程反應劇烈、壓力溫度高、放熱量大、催化劑活性高等特點^[4]，其安全控制是項目安全設計中的重點。國家安全監管總局關于公布首批重點監管的危險化工工藝目錄的通知（安監總管三〔2009〕116號）中規定了加氫工藝需重點監控的工藝參數、安全控制的基本要求、宜采用的控制方式。國家安全監管總局關于加強化工安全儀表系統管理的指導意見（安監總管三〔2014〕116號）中規定了所有新建涉及“兩重點一重大”的化工裝置和危險化學品儲存設施要設計符合要求的安全儀表系統。國家安監總局2017年發布的《化工和危險化學品生產經營單位重大生產安全事故隱患判定標準（試行）》中規定，原料藥生產的加氫反應過程應實現自動化控制和緊急停車功能。實際應用中還應根據具體產品工藝來設計適用自身生產特點的自動化控制方案。

3　原料藥加氫工藝自動化控制對控制系統的要求

制藥行業的特殊性決定了自動化系統供應商不僅要為用戶提供完備的軟硬件產品，還需要綜合考慮各種規范和標準。

圖1 DCS系統網絡架構圖

圖2 SIS系統網絡架構圖

在原料藥生產過程中，傳統的控制操作一般采用獨立的現場儀表進行簡單的監測，關鍵環節的操作主要是由現場操作員執行，對于風險較小的生產過程，可能只會影響到產品的質量，但對于危險工藝，操作不當和操作不及時不僅會影響到質量，而且會造成安全事故^[5]。采用自動化控制系統后，可保證產品的各個生產過程的質量，并可實現全過程的質量追蹤，此外，最為重要的是測量參數超過設定的允許范圍時，系統會以文字、聲音、畫面等多種方式在多個環境下進行報警。故為了提高生產效率、保證產品質量可追溯、減輕勞動強度，特別是降低安全風險，原料藥加氫反應必須配備安全可靠、實用可行、技術先進的自控系統。

此外，可依據藥企制定特色的管理權限，管理員具有最高管理權限，工藝參數由工藝人員設定，關鍵控制點的操作需要由QA復核放行，普通操作人員無權修改工藝參數。由于加氫工藝生產過程中危險性極高，必須嚴格遵守權限操作，以免因為誤操作造成安全事故。

下面以南京科遠智慧DCS系統與SIS系統在某藥企原料藥項目的加氫工藝上的應用為例，具體分析在自控設計中考慮的因素及采取的對應安全控制措施，以便為本行業其它項目提供借鑒，提高行業的安全設計水平。

4　案例分析

4.1 　項目背景

該藥企已有多年歷史，在業界有良好的資信與聲譽，其制劑和原料藥車間全部通過國家GMP認證，且多年躋身中國化學制藥行業工業企業綜合實力百強行列。為從根本上解決當前面臨的原料藥受制的發展難題，該藥企決定投資新建原料藥生產基地項目，以保障成品藥生產使用的原料藥的供應需求。本次投資建設項目中包含利奈唑胺項目，利奈唑胺生產過程中涉及重點監管的危險化工工藝——加氫工藝，下面具體分析此項目中加氫工序的工藝及自控設計。

由于需要技術保密，以下對主要反應原料、工藝參數及詳細控制步驟不做詳細介紹。

4.2　工藝過程

利奈唑胺生產過程如下：起始原料、芐胺和N,N-二異丙基乙胺在N,N-二甲基甲酰胺中進行一系列的反應得到中間體1。在甲醇溶液、催化劑鈀碳存在下，通入氫氣，使中間體1脫除保護劑，制得中間體2。在無水乙醇溶劑中，中間體2與醋酸酐進行乙酰基反應，最后生產利奈唑胺粗品。其中加氫反應屬于國家重點監管的危險工藝，此生產工序中加氫反應的流程如圖3所示。

圖3 利奈唑胺生產中加氫反應流程框圖

原料藥加氫反應通常采用傳統的釜式反應器，采用瓶裝高壓高純氫氣，間歇批次生產，除氫氣的反應原料加入后，氮氣置換，氫氣置換，升溫升壓進行反應，反應完畢后降溫降壓，氮氣置換除去氫氣，放出藥液進入下道工序。

4.3　自控系統

安監總管三〔2009〕116號附件2中明確規定了加氫工藝需重點監控的工藝參數、安全控制的基本要求和宜采用的控制方式，結合本生產工藝，利奈唑胺加氫工段的關鍵控制要點如表1所示，利奈唑胺加氫反應DCS控制畫面如圖4所示。

表1 利奈唑胺加氫工段的關鍵控制要點

圖4 利奈唑胺加氫反應DCS控制畫面

4.3.1　過程控制系統

（1）加料過程控制

此項目的利奈唑胺生產中加氫反應的工藝物料包括氫氣、甲醇、催化劑（鈀碳）和上一工序生成的中間體，此工藝的加料過程控制是指除氫氣外的固體和液體物料的加入控制。由于鈀碳催化劑極易燃燒，故采用鈀碳和水的固液混合形式加入到反應釜中，如圖4所示，中間體1從固體投料口投入，然后分別加入甲醇和催化劑，投料結束后關閉閥門，在下一步操作前，系統會提醒人工確認。

（2）置換過程控制

由于氫氣的爆炸極限為4%～75%（V）[5]，如果在氫氣存在的環境中氧氣的含量在4%（V）以上，就存在爆炸的風險，故每批次反應開始前首先需要進行氮氣置換，反復置換直至氧氣含量低于0.5%（V）。此外，由于加氫反應一般是高壓反應，在反應開始階段就需要反應釜的氣相物質為低壓氫氣[5]，故氮氣置換結束后需要進行氫氣置換，且每批次生產過程開始時都需要進行氮氣和氫氣置換的自動控制。在反應釜上設置在線氧含量分析儀、進氮氣控制閥、抽真空控制閥、進氫氣控制閥及放空控制閥，置換過程采用置換次數和氧含量濃度雙重條件的控制方式。

置換過程控制如下：首先是氮氣置換，打開進氮氣控制閥，當壓力達到設定值時，關閉進氮氣控制閥，打開反應釜抽真空控制閥，當壓力達到設定值時，關閉反應釜抽真空控制閥，然后再打開進氮氣控制閥，重復上述過程，當按要求的置換次數（需要驗證）達到時，控制系統判斷反應釜內部的氧氣濃度是否低于設定值，如果不低于設定值，重復氮氣置換過程，直到檢測到的氧氣濃度低于設定值時，氮氣置換結束。然后開始氫氣置換，打開反應釜抽真空控制閥，當壓力達到設定值時，關閉反應釜抽真空控制閥，然后再打開進氫氣控制閥，當壓力達到一定的壓力時，關閉進氫氣控制閥，打開排空控制閥，重復上述過程，當達到要求的置換次數（需要驗證）時氫氣置換結束。

（3）反應過程控制

反應過程的控制包括氫氣進料過程控制、溫度控制和壓力控制，為了使反應釜內溫度均勻，整個反應過程中攪拌一直控制在運行狀態。加氫過程通過調節閥控制氫氣加入的速度，切斷閥與流量計聯鎖控制氫氣加入的量。氫氣的加入會引起釜內壓力的變化，氫氣管道上的控制閥控制釜壓，將壓力控制在一定范圍內進行加氫反應。此加氫反應屬于放熱反應，反應的開始階段需要一定的引發溫度，需要進行加熱，隨著反應的進行會釋放出一定的熱量，需要通入循環水來控制反應溫度。

反應過程控制如下：打開氫氣進切斷閥和調節閥，初步通氫至反應釜，釜內壓力達到設定值后，關閉氫氣切斷閥與調節閥（可根據實際情況再調整是否關閉）。打開蒸汽進切斷閥和調節閥，將釜內溫度升至初始設置溫度，關閉蒸汽切斷閥與調節閥。利用加氫釜余熱升溫至穩定反應范圍，后續自動控溫程序開始運行，根據循環掃描與經驗控溫結合算法，控制釜溫、釜壓在設定值進行加氫反應。釜內壓力升壓至設定值，維持一段時間保持不變，加氫反應基本飽和，關閉氫氣切斷閥與調節閥，加氫結束。

（4）反應后降溫、降壓、置換控制

加氫反應結束后，需要先降溫泄壓和置換再出料。

反應釜降溫控制過程：溫度與循環水進出閥門聯鎖，降溫過程打開循環水進出閥門，當反應釜溫度達到設定值時，關閉循環水進出閥門。

反應釜泄壓控制過程：泄壓控制閥與尾氣管道上的壓力聯鎖來控制氫氣的泄放速度，當反應釜壓力達到設定值時，關閉泄壓控制閥。

氮氣置換控制過程：此氮氣置換控制過程同反應開始前的氮氣置換控制過程一致。

4.3.2　安全儀表系統

加氫反應屬于國家重點監控的危險化工工藝，安監總管三〔2014〕116號規定要求設計符合要求的安全儀表系統（SIS），實現緊急停車[4]，下面介紹利奈唑胺生產中加氫反應的安全儀表系統的控制設計。

加氫反應的壓力控制失效時，可能會導致密封失效或設備破裂，造成設備損壞及在場人員的傷亡，所以需要設置與壓力控制有物理隔離的獨立保護層。在基本過程控制系統（BPCS）中，反應釜的壓力由壓力自動控制系統完成，當該壓力自動控制失效時，反應釜上獨立的壓力檢測元件達到設定值時，觸發SIS系統，需要注意的是DCS和SIS的壓力控制系統是相互獨立的。

加氫反應的溫度控制失效時，持續升溫會引起反應釜內壓力升高，同樣會造成密封失效或設備破裂，造成設備損壞及在場人員的傷亡，所以需要設置與溫度控制有物理隔離的獨立的安全儀表功能。

在基本過程控制系統（BPCS）中，反應釜的溫度由溫度控制系統完成，當該溫度控制失效時，反應釜上獨立的溫度檢測元件達到設定值時，觸發SIS系統。需要注意的是DCS和SIS的溫度控制系統是相互獨立的。

加氫反應過程中如果反應釜攪拌故障，會造成反應釜內局部過熱，可能會引起溫度、壓力過高，同樣存在安全隱患，所以需要設置與反應釜攪拌故障相關的安全聯鎖功能。在攪拌過程中當電機出現故障時，輸出信號至SIS系統報警，并觸發相應的聯鎖動作。需要注意的是DCS和SIS的攪拌控制系統是相互獨立的。

此加氫反應SIS觸發時，系統自動執行一系列的聯鎖動作，即關閉氫氣管道上的切斷閥，關閉蒸汽管道上的切斷閥，冷凝水排放閥，打開循環水進出閥。此加氫反應的SIS系統控制的氫氣進料閥、蒸汽進和冷凝水排出閥采用故障關型閥（FC），循環水進出閥采用故障開型閥（FO）。

5　結束語

我國作為全球原料藥生產和出口大國，擔負著全球原料藥生產的重任。但國內很多涉及國家重點監控的危險化工工藝的原料藥企業，現有生產裝備水平較為落后，自動化生產水平整體較低，導致安全事故頻繁發生。原料藥危險工藝生產裝置的DCS、SIS自控設計及實施，不是為了應付安監檢查，而是要減少危險崗位的操作人員，真正降低各類安全風險，提升原料藥生產的本質安全水平。

目前該藥企加氫車間采用的科遠NT6000和TFS600系統全部運行平穩，保證了生產安全、高效。本文所介紹的加氫工藝自控設計對其他原料藥生產企業也具有一定的參考意義，原料藥生產企業引入合理、合規的自動化控制系統，必將促進原料藥生產企業的轉型升級，促進行業可持續發展。 

摘自《自動化博覽》2022年5月刊